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南佛罗里达大学蔡健峰团队和中南大学徐海团队JACS:新型右旋螺旋多肽结构新突破

发布时间:2017-06-15    作者:  杨慧 周发    浏览次数:296

 人工合成的新型生物模拟结构可以用来模拟多肽和蛋白的高级结构和功能,而且具备有显著提高的抗蛋白降解能力及无穷尽的结构修饰多样化的优点,但是它们的设计和合成极具挑战性。基于多肽骨架的螺旋模拟结构在生物材料、催化和药物设计中尤为特别,它们可以跟蛋白、细胞膜等多种靶点结合。

到目前为止,已经有包括β-peptides, peptoids, β-peptoids,oligoureas, azapeptides, α-aminoisobutyric acidfoldamers,oligoproline, 和aromatic amide foldamers等人工合成的螺旋结构在文献中报道,与之相关的分子自组装和分子识别以及药物活性分子开发等应用也相继报道。但是,基于不同类型骨架的螺旋结构不尽相同,加上基于D和L型的二级结构很难被准确预测,因此,开发具有新型结构的人工合成生物模拟物骨架仍然非常重要。

       近日,中南大学化学化工学院徐海副教授研究团队与南佛罗里达大学的蔡健峰教授研究团队开展合作,在新型生物模拟物骨架开发上取得突破,他们合成了一系列新的多肽聚合物,通过高分辨X-射线单晶衍射方法确定了其二级结构,表明这类多肽的结构更加类似于生物体内的π-helix。相关研究结果近期发表在化学类顶级期刊JACS(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139 (21), pp7363–7369,IF=13.038)上,该工作主要由南佛罗里达大学博士后滕鹏、博士生马宁、Darrell Cole Cerrato、佘峰宇、Timothy Odom和中南大学2016级硕士生汪翔等共同完成,徐海副教授与蔡健峰教授共同担任通讯作者。

                  

                                                       α-peptides和2:1 α/D-sulfono-γ-AA peptides等结构示意图

        AApeptide是一个新兴的合成类多肽结构,研究者已经证明基于AApeptide的化合物具有潜在的生物材料和医药应用,但是,迄今为止,所有已报道的该类结构都是从天然L构型多肽为起点合成制备的,最终得到L-AApeptide骨架化合物。与之绝对构型相反的D-AApeptide骨架还从未见报道,更不用提基于D-AApeptide的多肽二级结构。作者合成了一系列基于L-氨基酸和D-AApeptide(2:1比例)的混合低聚物,首次通过X-射线单晶衍射证实了该类多类聚合物的二级螺旋结构,并通过二维核磁、圆二色谱法以及理论计算对其分子层面的结构进行了深入研究。他们的成果为该类新型多肽的更高级结构和应用打下了坚实的基础。

                

                                                                     化合物134的X-射线单晶结构图

作者合成了6个多肽,从中得到了4个多肽的单晶结构。图1展示了长度不同的三个合成肽低聚物的X-射线单晶结构。令人信服的是,化合物1仅具有相当于14个肽键的长度,也可以采取非常规则的螺旋结构。三个化合物都可以通过非常有序的16?16?14?分子内氢键来稳定其二级螺旋结构,其中包括两类分子内氢键,以图2中的多肽3为例,分别包括α-氨基酸上的N-H和四个基团之前的α-氨基酸上的C=O原子(A类型16-氢键),α-氨基酸上的N-H和四个基团之前的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子(B类型16-氢键),以及D-sulfono-γ-AA上的N-H原子和四个基团之后的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子(14-氢键),氢键的长度为2.1 ?,作者将这类右旋螺旋体命名为4.516?14 helix。4.516?14helix的侧链堆积比传统的α-helix和310 helix相对疏松,但是比π-helix的侧链堆积更加紧密。通过对比氢键包含原子数目、螺旋顶点的距离以及螺旋结构的半径,作者认为4.516?14 helix的结构与π-helix的结构更加相似,可以作为一种π-helix的模拟物进而应用在新的药物活性分子和生物材料以及生物催化领域。

              

化合物3的分子内氢键示意图

作者又利用分子动态模拟技术考察了液态中这类合成多肽的稳定性。如图3所示,重原子均方根偏差(heavy atom root-mean-square deviation,RMSD)结果表明,这类多肽聚合物在300K(27°C)下在乙腈溶液中采取绝大多数的稳定螺旋构型,这跟固态种的单晶构型结构非常相似。

溶液中化合物3的分子动态模拟

2015年以来,在国家自然科学基金、国家外国专家局引智计划、湖南省“百人计划”的支持下,中南大学化学化工学院徐海副教授与南佛罗里达大学蔡健峰教授开展了紧密合作,在基于多肽骨架的螺旋模拟结构及生物学应用、小分子自组装光电功能材料等领域已共同发表高水平SCI论文8篇,其中,JCR1区3篇,JCR2区3篇。两个课题组的合作成果体现了中南大学国际化的可喜进展,也有力的支持了中南大学的“双一流”建设。 (相关链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b03007



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